Nova prospektiva studo: PCR-bazita sangoctDNA-metiliga teknologio malfermas novan epokon de MRD-gvatado por kolorekta kancero

Lastatempe, JAMA Oncology (IF 33.012) publikigis gravan esplorrezulton [1] faritan de la teamo de Profesoro Cai Guo-ring de la Kancera Hospitalo de la Universitato Fudan kaj Profesoro Wang Jing de la Renji Hospitalo de la Medicina Fakultato de la Universitato Jiao Tong de Ŝanhajo, en kunlaboro kun KUNYUAN BIOLOGY: "Frua Detekto de Molekula Resta Malsano kaj Riskotavolo por Kolorekta Kancero de Stadio I ĝis III per Cirkulanta Tumora DNA-Metiligo kaj Riskotavolo". Ĉi tiu studo estas la unua multcentra studo en la mondo, kiu aplikas PCR-bazitan sangan ctDNA-multigenan metiligteknologion por antaŭdiri kaj monitori ripetiĝojn de kolorekta kancero, provizante pli kostefikan teknikan vojon kaj solvon kompare kun ekzistantaj MRD-detektaj teknologiaj metodoj, kio supozeble multe plibonigos la klinikan uzon de antaŭdiri kaj monitori ripetiĝojn de kolorekta kancero, kaj signife plibonigos la supervivon kaj vivokvaliton de pacientoj. La studo ankaŭ estis alte taksita de la revuo kaj ĝiaj redaktistoj, kaj estis listigita kiel ŝlosila rekomendinda artikolo en ĉi tiu numero, kaj Profesoro Juan Ruiz-Bañobre el Hispanio kaj Profesoro Ajay Goel el Usono estis invititaj por revizii ĝin. La studon ankaŭ raportis GenomeWeb, ĉefa biomedicina amaskomunikilo en Usono.

Kolorekta kancero (KK) estas ofta maligna tumoro de la gastrointesta vojo en Ĉinio. Datumoj de la Internacia Agentejo por Esploro pri Kancero (IARC) de 2020 montras, ke 555 000 novaj kazoj en Ĉinio konsistigas ĉirkaŭ 1/3 de la mondo, kun la incidenco-procento saltanta al la dua loko inter oftaj kanceroj en Ĉinio; 286 000 mortoj konsistigas ĉirkaŭ 1/3 de la mondo, rangante kiel la kvina plej ofta kaŭzo de kancermortoj en Ĉinio. La kvina mortokaŭzo en Ĉinio. Rimarkinde estas, ke inter la diagnozitaj pacientoj, la TNM-stadioj I, II, III kaj IV estas 18,6%, 42,5%, 30,7% kaj 8,2% respektive. Pli ol 80% de la pacientoj estas en la mezaj kaj malfruaj stadioj, kaj 44% el ili havas samtempajn aŭ heterokronikajn malproksimajn metastazojn al la hepato kaj pulmo, kio grave influas la postvivadon, endanĝerigas la sanon de niaj loĝantoj kaj kaŭzas pezan socian kaj ekonomian ŝarĝon. Laŭ la statistikoj de la Nacia Kancera Centro, la averaĝa jara kresko de la kosto de traktado de kolorekta kancero en Ĉinio estas ĉirkaŭ 6,9% ĝis 9,2%, kaj la personaj sanelspezoj de pacientoj ene de unu jaro post diagnozo povas atingi 60% de la familia enspezo. Kancermalsanuloj suferas de la malsano kaj ankaŭ estas sub granda ekonomia premo [2].
Naŭdek procentoj de la lezoj de kolorekta kancero povas esti forigitaj kirurgie, kaj ju pli frue la tumoro estas detektita, des pli alta estas la kvinjara postvivoprocento post radikala kirurgia resekco, sed la ĝenerala recidivprocento post radikala resekco ankoraŭ estas ĉirkaŭ 30%. La kvinjaraj postvivoprocentoj de kolorekta kancero en la ĉina loĝantaro estas 90.1%, 72.6%, 53.8% kaj 10.4% por stadioj I, II, III kaj IV, respektive.
Minimuma resta malsano (MRD) estas grava kaŭzo de tumorrefalo post radikala traktado. En la lastaj jaroj, la teknologio por detekto de MRD por solidaj tumoroj rapide progresis, kaj pluraj gravaj observaj kaj intervenaj studoj konfirmis, ke la postoperacia MRD-statuso povas indiki la riskon de postoperacia ripetiĝo de kolorekta kancero. ctDNA-testado havas la avantaĝojn esti neinvazia, simpla, rapida, kun alta alirebleco de specimenoj kaj superi tumoran diversecon.
La usonaj gvidlinioj de la NCCN por kojlokancero kaj la ĉinaj gvidlinioj de la CSCO por kolorekta kancero ambaŭ deklaras, ke por determinado de la risko de postoperacia recidivo kaj elekto de adjuvanta kemioterapio en kojlokancero, ctDNA-testado povas provizi prognozajn kaj prognozajn informojn por helpi en decidoj pri adjuvanta traktado por pacientoj kun kojlokancero en stadio II aŭ III. Tamen, la plej multaj ekzistantaj studoj fokusiĝas al ctDNA-mutacioj bazitaj sur alt-traira sekvenca teknologio (NGS), kiu havas kompleksan procezon, longan antaŭtempan procezon kaj altan koston [3], kun iometa manko de ĝeneraligigebleco kaj malalta tropezo inter kanceruloj.
En la kazo de pacientoj kun kolorekta kancero en stadio III, NGS-bazita ctDNA-dinamika monitorado kostas ĝis 10 000 usonajn dolarojn por ununura vizito kaj postulas atendoperiodon de ĝis du semajnoj. Per la multgena metiligtesto en ĉi tiu studo, ColonAiQ®, pacientoj povas havi dinamikan ctDNA-monitoradon je dekono de la kosto kaj ricevi raporton en nur du tagoj.
Laŭ la 560 000 novaj kazoj de kolorekta kancero en Ĉinio ĉiujare, la klinikaj pacientoj ĉefe kun kolorekta kancero en stadio II-III (la proporcio estas ĉirkaŭ 70%) havas pli urĝan postulon pri dinamika monitorado, ol la merkata grandeco de MRD-dinamika monitorado de kolorekta kancero atingas milionojn da homoj ĉiujare.
Videblas, ke la esplorrezultoj havas gravan sciencan kaj praktikan signifon. Per grandskalaj prospektivaj klinikaj studoj, oni konfirmis, ke PCR-bazita sanga ctDNA-multigena metiligteknologio povas esti uzata por antaŭdiri kaj monitori ripetiĝon de kolorekta kancero kun kaj sentemo, ĝustatempeco kaj kostefikeco, pli bone ebligante al preciza medicino profitigi pli da kanceruloj. La studo baziĝas sur ColonAiQ®, multgena metiligtesto por kolorekta kancero evoluigita de KUNY, kies klinika aplika valoro en frua rastrumo kaj diagnozo estis konfirmita per centra klinika studo.
Gastroenterology (IF33.88), la ĉefa internacia revuo pri gastrointestaj malsanoj en 2021, raportis la multcentrajn esplorrezultojn de la Zhongshan-Hospitalo de la Universitato Fudan, la Kancera Hospitalo de la Universitato Fudan kaj aliaj aŭtoritataj medicinaj institucioj kune kun KUNYAN Biological, kiuj konfirmis la bonegan efikecon de ColonAiQ® ChangAiQ® en frua rastrumo kaj frua diagnozo de kolorekta kancero, kaj komence esploris la eblan aplikon en la prognoza monitorado de kolorekta kancero.

Por plue validigi la klinikan aplikon de ctDNA-metiligo en riskotavoliĝo, gvidado de terapiaj decidoj kaj frua ripetiĝmonitorado en stadio I-III kolorekta kancero, la esplorteamo inkluzivis 299 pacientojn kun stadio I-III kolorekta kancero, kiuj spertis radikalan kirurgion kaj kolektis sangospecimenojn ĉe ĉiu sekva punkto (tri monatojn aparte) ene de unu semajno antaŭ la kirurgio, unu monaton post la kirurgio, kaj en postoperacia adjuvanta terapio por dinamika sangoctDNA-testado.
Unue, oni trovis, ke ctDNA-testado povus antaŭdiri la riskon de ripetiĝo ĉe pacientoj kun kolorekta kancero frue, kaj antaŭoperacie kaj frue postoperacie. Antaŭoperaciaj ctDNA-pozitivaj pacientoj havis pli altan probablecon de postoperacia ripetiĝo ol antaŭoperaciaj ctDNA-negativaj pacientoj (22.0% > 4.7%). Frua postoperacia ctDNA-testado ankoraŭ antaŭdiris ripetiĝriskon: unu monaton post radikala resekco, ctDNA-pozitivaj pacientoj havis 17.5 fojojn pli da ŝancoj por ripetiĝo ol negativaj pacientoj; la teamo ankaŭ trovis, ke kombinita ctDNA kaj CEA-testado iomete plibonigis la efikecon en detektado de ripetiĝo (AUC=0.849), sed la diferenco ne estis signifa kompare kun ctDNA-testado sole (AUC=0.839). La diferenco ne estis signifa kompare kun ctDNA sole (AUC=0.839).
Klinika stadiigo kombinita kun riskfaktoroj estas nuntempe la ĉefa bazo por riskotavoligo de kanceruloj, kaj en la nuna paradigmo, granda nombro da pacientoj ankoraŭ recidivas [4], kaj ekzistas urĝa bezono de pli bonaj tavoligaj iloj, ĉar troa kaj subtraktado kunekzistas en la kliniko. Surbaze de tio, la teamo klasifikis pacientojn kun kolorekta kancero en stadio III en malsamajn subgrupojn bazitajn sur klinika recidivriska takso (alta risko (T4/N2) kaj malalta risko (T1-3N1)) kaj adjuvanta terapioperiodo (3/6 monatoj). La analizo trovis, ke pacientoj en la altriska subgrupo de ctDNA-pozitivaj pacientoj havis pli malaltan recidiv-oftecon se ili ricevis ses monatojn da adjuvanta terapio; en la malaltriska subgrupo de ctDNA-pozitivaj pacientoj, ne estis signifa diferenco inter la adjuvanta terapiociklo kaj la rezultoj de la paciento; dum ctDNA-negativaj pacientoj havis signife pli bonan prognozon ol ctDNA-pozitivaj pacientoj kaj pli longan postoperacian senrecidivan periodon (RFS); stadio I kaj malalt-riska stadio II kolorekta kancero Ĉiuj ctDNA-negativaj pacientoj ne havis ripetiĝon ene de du jaroj; tial, oni atendas, ke la integrado de ctDNA kun klinikaj trajtoj plue optimumigos riskotavoligon kaj pli bone antaŭdiros ripetiĝon.

Figuro 1. Plasma ctDNA-analizo ĉe POM1 por frua detekto de kolorekta kancero-ripetiĝo
Pliaj rezultoj de dinamika ctDNA-testado montris, ke la risko de ripetiĝo estis signife pli alta ĉe pacientoj kun pozitiva dinamika ctDNA-testado ol ĉe pacientoj kun negativa ctDNA dum la monitorada fazo de malsanreveniĝo post definitiva traktado (post radikala kirurgio + adjuvanta terapio) (Figuro 3ACD), kaj ke ctDNA povas indiki tumorreveniĝon ĝis 20 monatojn pli frue ol bildigo (Figuro 3B), ofertante la eblecon de frua detekto de malsanreveniĝo kaj ĝustatempa interveno.

Figuro 2. ctDNA-analizo bazita sur longituda kohorto por detekti kolorektan kancerrecidivon

"Granda nombro da studoj pri translacia medicino pri kolorekta kancero gvidas la fakon, precipe ctDNA-bazita MRD-testado montras grandan potencialon plibonigi postoperacian administradon de kolorektaj kanceruloj per ebligado de ripetiĝriskotavolo, gvidado de kuracaj decidoj kaj frua ripetiĝmonitorado."

La avantaĝo de elekti DNA-metiligon kiel novan MRD-indikilon super mutaciodetekto estas, ke ĝi ne postulas tutgenoman sekvencadon de tumorhistoj, estas rekte uzata por sangotestado, kaj evitas falspozitivajn rezultojn pro detekto de somataj mutacioj originantaj de normalaj histoj, benignaj malsanoj kaj klona hematopoezo.
Ĉi tiu studo kaj aliaj rilataj studoj konfirmas, ke ctDNA-bazita MRD-testado estas la plej grava sendependa riskfaktoro por ripetiĝo de kolorekta kancero en stadio I-III kaj povas esti uzata por helpi gvidi terapiajn decidojn, inkluzive de "eskalado" kaj "malpliigo" de adjuvanta terapio. MRD estas la plej grava sendependa riskfaktoro por ripetiĝo post kirurgio por kolorekta kancero en stadio I-III.
La kampo de MRD rapide evoluas kun kelkaj novigaj, tre sentemaj kaj specifaj testoj bazitaj sur epigenetiko (DNA-metiligo kaj fragmentomiko) kaj genomiko (ultra-profunda celita sekvencado aŭ tutgenoma sekvencado). Ni atendas, ke ColonAiQ® daŭre organizos grandskalajn klinikajn studojn kaj povos fariĝi nova indikilo de MRD-testado, kiu kombinas alireblecon, altan rendimenton kaj pageblecon kaj povos esti vaste uzata en rutina klinika praktiko.
Referencoj
[1] Mo S, Ye L, Wang D, Han L, Zhou S, Wang H, Dai W, Wang Y, Luo W, Wang R, Xu Y, Cai S, Liu R, Wang Z, Cai G. Frua Detekto de Molekula Resta Malsano kaj Risko-Tratifiko por Kolorekta Kancero de Stadio I ĝis III per Metiligado de Cirkulanta Tumora DNA. JAMA Oncol. 2023 Apr 20.
[2] “La ŝarĝo de kolorekta kancero en la ĉina loĝantaro: ĉu ĝi ŝanĝiĝis en la lastaj jaroj?”, Ĉina Revuo pri Epidemiologio, Volumo 41, N-ro 10, oktobro 2020.
[3] Tarazona N, Gimeno-Valiente F, Gambardella V, et al. Celita venontgeneracia sekvencado de cirkulanta tumora DNA por spuri minimuman restan malsanon en lokigita kojlokancero. Ann Oncol. 1-a de novembro 2019;30(11):1804-1812.
[4] Taieb J, André T, Auclin E. Rafinado de adjuvanta terapio por ne-metastaza kojlokancero, novaj normoj kaj perspektivoj. Cancer Treat Rev. 2019;75:1-11.