中文网站
Nat Med | Multi-ombika aliro al mapado de la integra tumoro, imuna kaj mikrobiana pejzaĝo de kolora kancero rivelas la interagadon de la mikrobiomo kun la imunsistemo
Kvankam biomarkantoj por primara kolon-kancero estis studitaj vaste en la lastaj jaroj, aktualaj klinikaj gvidlinioj dependas nur de tumoro-limfo-metastazo kaj detekto de difektoj de DNA-miskompreno (MMR) aŭ mikrosatelita nestabileco (MSI) (aldone al normaj patologiaj testoj) por determini rekomendojn de kuracado. Esploristoj rimarkis mankon de asocio inter imunaj respondoj de genaj esprimoj, mikrobaj profiloj kaj tumora stromo en la kancera genoma Atlas (TCGA) kolora kancero-kohorto kaj pacienca postvivado.
Ĉar esplorado progresis, kvantaj trajtoj de primara kolora kancero, inkluzive de kancero -ĉelaj, imunaj, stromaj aŭ mikrobaj naturoj de la kancero, estis raportitaj signife korelacii kun klinikaj rezultoj, sed ankoraŭ ekzistas limigita kompreno pri kiel iliaj interagoj influas la rezultojn de pacientoj.
Por disigi la rilaton inter fenotipa komplekseco kaj rezulto, teamo de esploristoj de la SIDRA -Instituto de Medicina Esploro en Kataro lastatempe disvolvis kaj validigis integran poentaron (mikroskore), kiu identigas grupon de pacientoj kun bonaj postvivaj indicoj kombinante mikrobiomajn trajtojn kaj imunajn malakceptajn konstantojn (ICR). La teamo elfaris kompletan genomikan analizon de freŝaj frostigitaj specimenoj de 348 pacientoj kun primara kolora kancero, inkluzive de RNA-sekvenco de tumoroj kaj kongruita sana kolora rekta histo, tuta eksoma sekvencado, profunda T-ĉela ricevilo kaj 16S-bakteria rRNA-gena sekvo, suplementita per tuta tumora genoma sekvenco al plia karakterizado al plia karakterizado al plia karakterizado de la tumoro. La studo estis publikigita en Nature Medicine kiel "integra tumoro, imuna kaj mikrobioma atlaso de kancera kancero".
Artikolo publikigita en Natur Medicino
Superrigardo de AC-ICAM
Esploristoj uzis ortogonan genomikan platformon por analizi freŝajn frostigitajn tumorajn specimenojn kaj kongruitajn apudajn sanajn kolonajn histojn (tumoro-normalaj paroj) de pacientoj kun histologia diagnozo de kancera kancero sen sistema terapio. Surbaze de tut-ekzoma sekvencado (WES), RNA-seq-datuma kvalito-kontrolo, kaj inkluziva kriteria kribrado, genomaj datumoj de 348 pacientoj estis konservitaj kaj uzataj por malsupreniranta analizo kun meza sekvado de 4,6 jaroj. La esplora teamo nomis ĉi tiun rimedon SIDRA-LUMC AC-ICAM: Mapo kaj Gvidilo al Imune-Kancero-Mikrobiomaj Interagoj (Figuro 1).
Molekula klasifiko uzante ICR
Kaptante modulan aron de imunaj genetikaj markiloj por kontinua kancero-imunosurvelinco, nomata la imuna konstanto de malakcepto (ICR), la esplora teamo optimumigis la ICR kondensante ĝin en 20-genan panelon kovrantan malsamajn kancero-tipojn, inkluzive de melanomo, vezika kancero kaj mama kancero. ICR ankaŭ estis asociita kun imunoterapia respondo en diversaj kancero -tipoj, inkluzive de mama kancero.
Unue, la esploristoj validigis la ICR-subskribon de la AC-ICAM-kohorto, uzante ICR-gene-bazitan kun-klasifikan aliron por klasifiki la kohorton en tri rampojn/imunajn subtipojn: alta ICR (varmaj tumoroj), meza ICR kaj malalta ICR (malvarmaj tumoroj) (Figuro 1B). Esploristoj karakterizis la imunan propension asociitan kun konsento-molekulaj subtipoj (CMS), transkriptoma-bazita klasifiko de kola kancero. La CMS -kategorioj inkluzivis CMS1/imunan, CMS2/kanonan, CMS3/metabolan kaj CMS4/mesenchymal. Analizo montris, ke ICR-poentaroj estis negative korelaciitaj kun iuj kancero-ĉelaj vojoj en ĉiuj CMS-subtipoj, kaj pozitivaj korelacioj kun imunosupresivaj kaj stromal-rilataj vojoj estis observitaj nur en CMS4-tumoroj.
En ĉiuj CMS, la abundo de naturaj murdaj (NK) ĉelo kaj T -ĉelaj subaroj estis plej alta en ICR -altaj imunaj subtipoj, kun pli granda ŝanĝiĝemo en aliaj leŭkocitaj subaroj (Figuro 1C) .ICR -imunaj subtipoj havis malsamajn OS kaj PFS, kun progresiva kresko de ICR de malalta ĝis alta (Figuro 1D), validigante la prognozan rolon de la prognozo de la prognozo de la alta al alta al alta al alta al alta al alta al alta al alta al alta al alta al alta al alta al alta al alta.
Figuro 1. AC-ICAM-studo-projektado, imun-rilata gena subskribo, imunaj kaj molekulaj subtipoj kaj postvivado.
ICR kaptas tumor-riĉigitajn, klone amplifitajn T-ĉelojn
Nur minoritato de T -ĉeloj infiltrantaj tumorajn histojn estis raportita esti specifa por tumoraj antigenoj (malpli ol 10%). Tial, la plimulto de intra-tumoraj T-ĉeloj estas nomataj kiel Bystander T-ĉeloj (Bystander T-ĉeloj). La plej forta korelacio kun la nombro de konvenciaj T-ĉeloj kun produktivaj TCR-oj estis observita en stromaj ĉelaj kaj leŭkocitaj subpopulacioj (detektitaj de RNA-Seq), kiuj povas esti uzataj por taksi subpopulaciojn de ĉeloj T (Figuro 2A). En la ICR-rampoj (entute kaj CMS-klasifiko), la plej alta kloneco de imuna SEQ TCRS estis observita en la ICR-alta kaj CMS-subtipo CMS1/imunaj grupoj (Figuro 2C), kun la plej alta proporcio de ICR-altaj tumoroj. Uzante la tutan transkriptomon (18.270 genoj), ses ICR -genoj (IFNG, STAT1, IRF1, CCL5, GZMA, kaj CXCL10) estis inter la dek plej bonaj genoj pozitive asociitaj kun TCR -imuna SEQ -kloneco (Figuro 2D). Immunoseq TCR-klonaleco korelaciis pli forte kun plej multaj ICR-genoj ol la korelacioj observitaj uzante tumor-respondajn CD8+-markilojn (Figuro 2F kaj 2G). Konklude, ĉi-supra analizo sugestas, ke la ICR-subskribo kaptas la ĉeeston de tumoro-riĉigitaj, klonaj amplifitaj T-ĉeloj kaj eble klarigas ĝiajn prognozajn implicojn.
Figuro 2. TCR-metrikoj kaj korelacio kun imunaj rilataj genoj, imunaj kaj molekulaj subtipoj.
Mikrobioma kunmetaĵo en sanaj kaj dupunktaj kanceraj histoj
La esploristoj elfaris 16S rRNA -sekvencon uzante DNA ĉerpitan el kongrua tumoro kaj sana kolona histo de 246 pacientoj (Figuro 3A). Por validumado, la esploristoj aldone analizis 16S rRNA -genajn sekvencajn datumojn de pliaj 42 tumoraj specimenoj, kiuj ne kongruis kun normala DNA disponebla por analizo. Unue, la esploristoj komparis la relativan abundon de flaŭro inter parigitaj tumoroj kaj sana kolona histo. Clostridium perfringens estis signife pliigita en la tumoroj kompare kun la sanaj specimenoj (Figuro 3A-3D). Ne estis signifa diferenco en alfa-diverseco (diverseco kaj abundo de specioj en ununura specimeno) inter tumoro kaj sanaj specimenoj, kaj modesta redukto de mikroba diverseco estis observita en tumoroj de ICR-altaj relative al ICR-malaltaj tumoroj.
Por detekti klinike gravajn asociojn inter mikrobaj profiloj kaj klinikaj rezultoj, la esploristoj celis uzi 16S rRNA -genajn sekvencajn datumojn por identigi mikrobiomajn ecojn, kiuj antaŭdiras postvivadon. Ĉe AC-ICAM246, la esploristoj aranĝis OS-COX-regresan modelon, kiu elektis 41 funkciojn kun nulaj koeficientoj (asociitaj kun diferenca morta risko), nomataj MBR-klasifikiloj (Figuro 3F).
En ĉi tiu trejnada kohorto (ICAM246), malalta MBR -poentaro (MBR <0, malalta MBR) estis asociita kun signife pli malalta risko de morto (85%). Esploristoj konfirmis la asocion inter malalta MBR (risko) kaj plilongigita OS en du sendepende validigitaj kohortoj (ICAM42 kaj TCGA-Coad). (Figuro 3) La studo montris fortan korelacion inter endogastriaj kokoj kaj MBR -poentaroj, kiuj estis similaj en tumoro kaj sana kolona histo.
Figuro 3. Mikrobiomo en tumoro kaj sanaj histoj kaj la rilato kun ICR kaj pacienca postvivado.
Konkludo
La multi-omics-aliro uzita en ĉi tiu studo ebligas ĝisfundan detekton kaj analizon de la molekula subskribo de la imuna respondo en kolora kancero kaj malkaŝas la interagadon inter la mikrobiomo kaj la imunsistemo. Profunda TCR-sekvenco de tumoro kaj sanaj histoj malkaŝis, ke la prognoza efiko de ICR eble ŝuldiĝas al ĝia kapablo kapti tumor-riĉigitajn kaj eble tumorajn antigen-specifajn T-ĉelajn klonojn.
Analizante tumoran mikrobioman kunmetaĵon uzante 16S rRNA-genan sekvencon en AC-ICAM-specimenoj, la teamo identigis mikrobioman subskribon (MBR-riska poentaro) kun forta prognoza valoro. Kvankam ĉi tiu subskribo estis derivita de specimenoj de tumoroj, ekzistis forta korelacio inter sana kolorectum kaj tumora MBR -riska poentaro, sugestante ke ĉi tiu subskribo eble kaptos la intestan mikrobioman kunmetaĵon de pacientoj. Kombinante la ICR kaj MBR-poentojn, eblis identigi kaj validigi plur-omikan studentan biomarkilon, kiu antaŭdiras postvivadon en pacientoj kun kancera kancero. La mult-omika datumaro de la studo provizas rimedon por pli bone kompreni biologion de kancero kaj helpi malkovri personajn terapiajn alirojn.
Afiŝotempo: Jun-15-2023
Privatecaj Agordoj