Nat Med | Multi-omika aliro al mapado de la integra tumoro

Nat Med | Multi-omika aliro al mapado de la integra tumoro, imuna kaj mikroba pejzaĝo de kolorekta kancero rivelas la interagadon de la mikrobiomo kun la imunsistemo.
Kvankam biosignoj por primara kojlokancero estis vaste studitaj en la lastaj jaroj, nunaj klinikaj gvidlinioj dependas nur de tumor-limfganglio-metastaza enscenigo kaj detekto de DNA-misagorda riparo (MMR) difektoj aŭ mikrosatelita malstabileco (MSI) (aldone al norma patologiotestado) por determini terapirekomendojn. Esploristoj notis mankon de unuiĝo inter genesprim-bazitaj imunreagoj, mikrobaj profiloj, kaj tumora stromo en la Kancer Genome Atlas (TCGA) kolorekta kancero-kohorto kaj pacienca supervivo.

Ĉar esplorado progresis, kvantaj karakterizaĵoj de primara kolorekta kancero, inkluzive de kancero ĉela, imuna, stroma aŭ mikroba naturo de la kancero, estis raportitaj signife korelacii kun klinikaj rezultoj, sed ekzistas daŭre limigita kompreno de kiel iliaj interagoj influas pacientrezultojn.
Por dissekcii la rilaton inter fenotipa komplekseco kaj rezulto, teamo de esploristoj de la Sidra Instituto de Medicina Esploro en Kataro lastatempe evoluigis kaj validigis integran poentaron (mICRoScore) kiu identigas grupon de pacientoj kun bonaj postvivado-procentoj kombinante mikrobiome-karakterizaĵojn kaj imunmalakceptajn konstantojn (ICR). La teamo faris ampleksan genoman analizon de freŝaj frostigitaj specimenoj de 348 pacientoj kun primara kolorekta kancero, inkluzive de RNA-sekvencado de tumoroj kaj kongrua sana kolorekta histo, tuta ekzome-sekvencado, profunda T-ĉelreceptoro kaj 16S bakteria rRNA-gensekvenco, kompletigita per tuta tumora genaro-sekvencado por plue karakterizi la mikrobiomon. La studo estis publikigita en Nature Medicine kiel "An integra tumoro, imuna kaj mikrobioma atlaso de kojlokancero".

Artikolo publikigita en Nature Medicine

AC-ICAM Superrigardo

Esploristoj uzis ortan genoman platformon por analizi freŝajn frostitajn tumorspecimenojn kaj egalis apudan sanan kojlan histon (tumor-normalaj paroj) de pacientoj kun histologia diagnozo de kojlokancero sen ĉiea terapio. Surbaze de tut-ekzomo-sekvencado (WES), RNA-seq-datenkvalito-kontrolo, kaj inkluziva kriterio-rastrumo, genomaj datumoj de 348 pacientoj estis konservitaj kaj uzitaj por kontraŭflua analizo kun mediana sekvado de 4.6 jaroj. La esplora teamo nomis ĉi tiun rimedon Sidra-LUMC AC-ICAM: Mapo kaj gvidilo pri imun-kancero-mikrobiomaj interagoj (Figuro 1).

Molekula klasifiko uzante ICR

Kaptante modulan aron de imungenetikaj signoj por kontinua kancero-imungvatado, nomita la imuna konstanto de malakcepto (ICR), la esplorteamo optimumigis la ICR densigante ĝin en 20-genan panelon kovrantan malsamajn kancerspecojn, inkluzive de melanomo, vezikkancero kaj mama kancero. ICR ankaŭ estis asociita kun imunoterapiorespondo en gamo da kancerspecoj, inkluzive de mama kancero.

Unue, la esploristoj validigis la ICR-signaturon de la AC-ICAM-kohorto, uzante ICR-gen-bazitan kunklasifikan aliron por klasifiki la kohorton en tri aretojn / imunajn subtipojn: alta ICR (varmaj tumoroj), meza ICR kaj malalta ICR (malvarmaj tumoroj) (Figuro 1b). Esploristoj karakterizis la imuninklinon asociitan kun konsentaj molekulaj subtipoj (CMS), transkriptom-bazita klasifiko de kojlokancero. la CMS-kategorioj inkludis CMS1/imuna, CMS2/kanonika, CMS3/metabola kaj CMS4/mesenchymal. Analizo montris ke ICR-poentoj estis negative korelaciitaj kun certaj kancerĉelpadoj en ĉiuj CMS-subtipoj, kaj pozitivaj korelacioj kun imunosupresaj kaj stromal-rilataj padoj estis observitaj nur en CMS4-tumoroj.

En ĉiuj CMS, la abundo de naturaj murdistoj (NK) ĉeloj kaj T-ĉelaj subaroj estis plej alta en ICR altaj imunaj subtipoj, kun pli granda ŝanĝebleco en aliaj leŭkocitaj subaroj (Figuro 1c). ICR imunsubtipoj havis malsamajn OS kaj PFS, kun progresiva pliiĝo en ICR de malalta al alta (Figuro 1d), validigante la koloran kancero-prognozon.

Figuro 1. AC-ICAM-studdezajno, imun-rilata gensignaturo, imunaj kaj molekulaj subtipoj kaj supervivo.
ICR kaptas tumor-riĉigitajn, klone plifortigitajn T-ĉelojn
Nur malplimulto de T-ĉeloj infiltrantaj tumorhiston estis raportita esti specifa por tumorantigenoj (malpli ol 10%). Tial, la plimulto de intra-tumoraj T-ĉeloj estas referitaj kiel spektantaj T-ĉeloj (spektantaj T-ĉeloj). La plej forta korelacio kun la nombro da konvenciaj T-ĉeloj kun produktivaj TCR-oj estis observita en stromaj ĉeloj kaj leŭkocitaj subpopulacioj (detektitaj per RNA-seq), kiuj povas esti uzataj por taksi T-ĉelsubpopulaciojn (Figuro 2a). En la ICR-grupoj (totala kaj CMS-klasifiko), la plej alta klonaleco de imunaj SEQ-TCR-oj estis observita en la ICR-altaj kaj CMS-subtipo CMS1/imunaj grupoj (Figuro 2c), kun la plej alta proporcio de ICR-altaj tumoroj. Uzante la tutan transkriptomon (18,270 genoj), ses ICR-genoj (IFNG, STAT1, IRF1, CCL5, GZMA kaj CXCL10) estis inter la dek genoj pozitive asociitaj kun TCR-imuna SEQ-klonaleco (Figuro 2d). ImmunoSEQ TCR-klonaleco korelaciis pli forte kun la plej multaj ICR-genoj ol la korelacioj observitaj per tumor-respondemaj CD8+-signiloj (Figuro 2f kaj 2g). Konklude, ĉi-supra analizo sugestas, ke la ICR-signaturo kaptas la ĉeeston de tumor-riĉigitaj, klone plifortigitaj T-ĉeloj kaj povas klarigi ĝiajn prognozajn implicojn.

Figuro 2. TCR-metriko kaj korelacio kun imun-rilataj genoj, imunaj kaj molekulaj subtipoj.
Mikrobioma kunmetaĵo en sanaj kaj kojlokancaj histoj
La esploristoj elfaris 16S rRNA-sekvencadon uzante DNA ĉerpitan de egalita tumoro kaj sana kojla histo de 246 pacientoj (Figuro 3a). Por validumado, la esploristoj aldone analizis 16S rRNA-gen-sekvencajn datumojn de pliaj 42 tumorprovaĵoj, kiuj ne kongruis kun normala DNA disponebla por analizo. Unue, la esploristoj komparis la relativan abundon de flaŭro inter egalaj tumoroj kaj sana kojla histo. Clostridium perfringens signife pliiĝis en la tumoroj kompare kun la sanaj specimenoj (Figuro 3a-3d). Ne estis signifa diferenco en alfa-diverseco (diverseco kaj abundo de specioj en ununura provaĵo) inter tumoro kaj sanaj provaĵoj, kaj modesta redukto en mikroba diverseco estis observita en ICR-altaj tumoroj relative al ICR-malaltaj tumoroj.
Por detekti klinike gravajn asociojn inter mikrobaj profiloj kaj klinikaj rezultoj, la esploristoj celis uzi 16S rRNA-gen-sekvencajn datumojn por identigi mikrobiomajn trajtojn, kiuj antaŭdiras supervivon. Ĉe AC-ICAM246, la esploristoj prizorgis OS Cox-regresan modelon, kiu elektis 41 ecojn kun ne-nulaj koeficientoj (asociitaj kun diferenciga mortorisko), nomitaj MBR-klasigiloj (Figuro 3f).
En ĉi tiu trejna kohorto (ICAM246), malalta MBR-poentaro (MBR<0, malalta MBR) estis asociita kun signife pli malalta risko de morto (85%). Esploristoj konfirmis la asocion inter malalta MBR (risko) kaj longedaŭra OS en du sendepende validigitaj kohortoj (ICAM42 kaj TCGA-COAD). (Figuro 3) La studo montris fortan korelacion inter endogastraj kokoj kaj MBR-poentoj, kiuj estis similaj en tumoro kaj sana kojla histo.

Figuro 3. Mikrobiomo en tumoro kaj sanaj histoj kaj la rilato kun ICR kaj pacienca postvivado.
Konkludo
La multi-omika aliro uzita en ĉi tiu studo ebligas ĝisfundan detekton kaj analizon de la molekula subskribo de la imuna respondo en kolorekta kancero kaj rivelas la interagadon inter la mikrobiomo kaj la imunsistemo. Profunda TCR-sekvencado de tumoro kaj sanaj histoj rivelis ke la prognoza efiko de ICR povas ŝuldiĝi al sia kapablo kapti tumor-riĉigitajn kaj eventuale tumorantigen-specifajn T-ĉelklonojn.

Analizante tumoran mikrobiom-konsiston uzante 16S rRNA-gensekvencadon en AC-ICAM-provaĵoj, la teamo identigis mikrobiomsignaturon (MBR-riskopoentaro) kun forta prognoza valoro. Kvankam ĉi tiu subskribo estis derivita de tumorspecimenoj, ekzistis forta korelacio inter sana kolorekto kaj tumora MBR-riskopoentaro, sugestante ke tiu subskribo povas kapti la intestmikrobiom-konsiston de pacientoj. Kombinante la ICR kaj MBR-poentarojn, estis eble identigi kaj validigi multi-omikan studentan biosignon kiu antaŭdiras supervivon en pacientoj kun kojlokancero. La multomika datumaro de la studo provizas rimedon por pli bone kompreni biologion de kojlokancero kaj helpi malkovri personecigitajn terapiajn alirojn.

Referenco:
Roelands, J., Kuppen, PJK, Ahmed, EI et al. Integra tumoro, imuna kaj mikrobioma atlaso de kojlokancero. Nat Med 29, 1273-1286 (2023).